Komu nerkę, komu serce świni. Czy zwierzęta mogą być źródłem organów dla ludzi?

Naukowcy coraz odważniej eksperymentują z przeszczepami narządów zwierząt zmodyfikowanych genetycznie. Czy to szansa na rozwiązanie problemu braku organów do przeszczepu?

− Teraz już nie ma innej drogi: albo serce szympansa, albo śmierć – powiedział doktor James Hardy do swoich pięciu współpracowników. Był wieczór, 23 stycznia 1964 r. Hardy i pozostali lekarze zgromadzili się w sali operacyjnej numer 6 szpitala University of Mississippi Medical Center w Jackson. Przed nimi na stole leżał Boyd Rush, 68-letni głuchoniemy tapicer. A raczej leżało jego ciało, bo serce Rusha – odsłonięte w oczekiwaniu na przeszczep – właśnie przestało bić.

Problemy, z jakimi mierzyli się tamtego dnia Hardy i jego zespół, były dwa. Po pierwsze, jeszcze nigdy na świecie nikt nie próbował przeszczepić człowiekowi serca (zakończoną sukcesem transplantację wykona dopiero prawie pięć lat później dr Christiaan Barnard). Po drugie, Hardy nie miał serca, którym mógłby zastąpić niefunkcjonujący narząd pacjenta. A przynajmniej nie miał serca ludzkiego – w sąsiedniej sali, o numerze 5, na identycznym stole operacyjnym leżał bowiem największy szympans, jakim dysponował szpital uniwersytecki w Missisipi. Zwierzę zostało już uśpione.

Hardy był gotowy zaryzykować i spróbować wykonać przeszczep odzwierzęcy. Nie chciał jednak podejmować decyzji sam. – Wiemy, że atakujemy psychologiczną twierdzę, ale nie powinniście poddać tyłów przy pierwszym natarciu – powiedział twardo swoim kolegom. I zarządził głosowanie: próbować czy nie?

Cztery osoby były za, tylko jedna przeciw. O 19.50 James Hardy rozpoczął pierwszą na świecie operację wszczepienia człowiekowi szympansiego serca.

Niedostatek organów do przeszczepu

Lata 60. to początek rozwoju światowej transplantologii. Lekarze doskonalili się w zastępowaniu niefunkcjonujących narządów pacjentów organami pobranymi od innych ludzi, zazwyczaj natychmiast po ich śmierci. Opracowanie pierwszych preparatów immunosupresyjnych – takich jak imuran – nawet biorcom niespokrewnionym z dawcami dawało szanse na przeżycie dodatkowych lat. Leki i naświetlania promieniami rentgena zmniejszały ryzyko odrzucenia przeszczepu.

Jednak doskonalenie technik chirurgicznych i opieki pooperacyjnej nie rozwiązywało podstawowej trudności: braku narządów do transplantacji. Dziś ten niedobór jest równie palący jak 60 lat temu. W 2022 r. w Stanach Zjednoczonych na nerkę – narząd, na który jest największe zapotrzebowanie − czekało prawie 90 tys. osób. Przeszczepów wykonano tylko 25 tys. W sumie w USA na transplantację czeka 104 tys. ludzi. Jak można przeczytać na stronie organdonor.gov, codziennie umiera 17 z nich.

Jak jest w Polsce? Z danych Centrum Organizacyjno-Koordynacyjnego ds. Transplantacji „Poltransplant” wynika, że w 2022 r. przeszczepiono u nas 1402 narządy od zmarłych. W kolejce czeka zaś prawie 2 tys. osób, z tego na nerkę − 1100. Dlaczego zapotrzebowanie na ten narząd jest tak duże? – Przewlekła niewydolność nerek to najczęstsza choroba – czy też zespół chorób – którą można skutecznie leczyć transplantacją – wyjaśnia dyrektor centrum dr hab. n. med. Artur Kamiński. − Na całym świecie liczba dawców w stosunku do potrzeb ciągle jest niewystarczająca. Wiąże się to m.in. ze zmianą kryteriów kwalifikacji do przeszczepu. Kiedyś, gdy ktoś miał 70 lat i przewlekłą niewydolność nerek, był skazany na dializy. Teraz trudno mówić o jakichś barierach wiekowych – wyjaśnia Kamiński.

Więcej pacjentów oczekujących na przeszczep to paradoksalnie także efekt rozwoju medycyny – lekarze potrafią dzisiaj bezpiecznie przeprowadzić pacjenta przez zabieg i okres rekonwalescencji. Jest to element szerszego rozwoju cywilizacyjnego. − XXI w. określono jako wiek epidemii cukrzycy. Stosowanie insuliny zmniejszyło liczbę powikłań śmiertelnych, lecz nie rozwiązało problemu powikłań cukrzycy jako takiej. Około 20 proc. pacjentów z przewlekłą, a potem schyłkową niewydolnością nerek to cukrzycy – mówi prof. dr hab. Sławomir Nazarewski z Kliniki Chirurgii Ogólnej, Naczyniowej, Endokrynologicznej i Transplantacyjnej CSK w Warszawie, mazowiecki konsultant w dziedzinie transplantologii klinicznej. – Powikłaniem cukrzycy jest nefropatia cukrzycowa. Więcej cukrzyków to więcej nefropatii cukrzycowej, co przełoży się na zwiększone zapotrzebowanie na przeszczepienie nerki – dodaje specjalista.

Jaki jest efekt pogłębiającego się deficytu organów do przeszczepu? – W Polsce średni czas oczekiwania na pierwsze przeszczepienie nerki wynosi nieco ponad rok – mówi Kamiński. – I nie jest to wcale zły wynik. W Europie Zachodniej czy Stanach Zjednoczonych okres oczekiwania na transplantację jest dłuższy – w USA przekracza dwa lata. Stąd się biorą podejmowane przez Amerykanów próby ze zwierzętami transgenicznymi – wyjaśnia dyrektor „Poltransplantu”.

Renesans ksenotransplantacji

Pierwszy taki eksperyment w XXI wieku podjął w zeszłym roku dr Bartley Griffith z University of Maryland Medical Center w Baltimore. Tak jak w przypadku dr. Hardy’ego chodziło o transplantację serca. Pacjent Griffitha miał jednak otrzymać serce nie małpy naczelnej, lecz świni. Genom zwierzęcia wpierw zmodyfikowano tak, by zminimalizować ryzyko odrzucenia przeszczepu.

Różnic między rokiem 1964 a czasami współczesnymi jest więcej. Boyd Rush – pacjent dr. Hardy’ego − nie miał możliwości zdecydowania się na udział w eksperymencie, bo przez ostatnie dni przed operacją pozostawał nieprzytomny; pionierski zabieg zaaprobowali jego krewni. W 2022 r. zgodę na zabieg wydał sam chory – 57-letni David Bennett, cierpiący na ciężką niewydolność serca. Był w pełni świadomy ryzyka, jakie podejmuje. – Do wyboru jest albo umrzeć, albo zrobić tę transplantację. Chcę żyć. Wiem, że to strzał w ciemno, ale to moja ostatnia decyzja – powiedział dzień przed operacją.

Pionierska operacja dr. Hardy’ego trwała tylko półtorej godziny. Zespół dr. Griffitha pracował znacznie dłużej – aż osiem godzin. Rezultat również wyglądał inaczej. Co prawda serce szympansa przeszczepione przez Hardy’ego zaczęło pracować, ale biło tylko dwie godziny. Jeszcze przed północą 23 stycznia 1964 r. Boyd Rush zmarł. David Bennett miał więcej szczęścia – przeżył z sercem genetycznie zmodyfikowanej świni całe styczeń i luty 2022 r. Przez pierwsze 47 dni nie pojawiły się żadne sygnały wskazujące, że organizm odrzuca przeszczep. Jednak pod koniec drugiego miesiąca stan pacjenta się pogorszył. Jako przyczynę zgonu podano niewydolność serca.

Nerka na ramieniu

W lipcu tego roku w czasopiśmie „Lancet” ukazała się praca, w której naukowcy szczegółowo przeanalizowali przypadek Bennetta. Jego śmierć miała prawdopodobnie kilka przyczyn: słaby stan zdrowia przed operacją, który uniemożliwił zaaplikowanie odpowiednio silnych leków immunosupresyjnych stosowanych przy ksenotransplantacjach; podanie dożylnych preparatów immunoglobin (IVIG), które miały zapobiec infekcji, ale mogły wywołać reakcję odrzuceniową; wreszcie – obecność w mięśniu sercowym świńskiego cytomegalowirusa (PCMV), który mógł się uaktywnić i spowodować, że układ odpornościowy pacjenta „zaatakował” obcy organ. Co ważne, poza sercem nie znaleziono żadnych śladów tego patogenu.

Dokładność opisu naukowców (wyżej przedstawionego w wersji uproszczonej) dobrze pokazuje drogę, jaką medycyna przeszła od pierwszych prób z ksenotransplantacjami. Już w 1667 r. francuski lekarz Jean-Baptiste Denis przetoczył krew jagnięcia 15-letniemu chłopcu. Kilkanaście lat później w czaszkę rosyjskiego arystokraty wszczepiono fragment kości psa. W 1906 r. Mathieu Jaboulay, profesor chirurgii klinicznej z Lyonu, jako pierwszy w historii próbował przeszczepić człowiekowi nerkę świni. Choć bardziej pasowałoby tu słowo „przyczepić”, bo chirurg umieścił organ w zgięciu łokcia pacjenta i połączył go z tętnicą oraz żyłą odpromieniową metalowym pierścieniem. Po trzech dniach nerka obumarła. Rok później Ernst Unger w Berlinie wszczepił pacjentce nerki pawiana, te jednak nie chciały funkcjonować. Chora zmarła dobę później.

Niepowodzenia pierwszych eksperymentów przypisywano niedoskonałej technice operacyjnej. Nie zdawano sobie wówczas sprawy, że to nie wszystko. – Dopiero gdy poznano genetykę i immunologię, okazało się, że proste przeniesienie narządu nie wchodzi w rachubę – mówi prof. Nazarewski. Przeszczepienie nerki po raz pierwszy udało się u bliźniaków jednojajowych, czyli osób identycznych genetycznie. Wykonano je w latach 50. XX w. w Bostonie.

W 1963 r. dr Keith Reemtsma ze szpitala Tulane University w Nowym Orleanie podjął się wszczepienia choremu nerki pawiana. Operacja okazała się sukcesem, choć pacjent zmarł na zapalenie płuc 63 dni później. Zachęcony efektem Reemtsma wykonał jeszcze 13 zabiegów – tym razem wykorzystując nerki szympansów. Najlepsze rezultaty przyniosła operacja 23-letniej Edyty Parker, która żyła jeszcze dziewięć miesięcy po operacji.

Do szpitala, w którym pracował Reemtsma, zaczęły ściągać tłumy naukowców z całego świata. Wizytę złożył mu również jego nauczyciel dr James Hardy, który rok później sam zaryzykował przeszczep szympansiego serca. Po śmierci Parker i pozostałych pacjentów, którzy otrzymali narządy zwierząt, Reemtsma ostatecznie zrezygnował z ksenoprzeszczepów. Tak samo postąpił dr Hardy, na którego po nieudanej próbie ratowania Rusha spadły gromy.

Inni eksperymentowali jednak dalej. W najsłynniejszym przypadku, który miał miejsce w 1984 r., dr Leonard Lee Bailey wszczepił umierającemu noworodkowi serce pawiana. Maleństwo, znane jako Baby Fae, przeżyło 21 dni. W 1992 r. serce świni przeszczepił pacjentowi dr Zbigniew Religa wraz z zespołem w Sosnowcu – chory zyskał jednak tylko dodatkowe 23 godziny życia. Niezwykle kontrowersyjny zabieg przeprowadził w 1996 r. Dhaniram Baruah z dwoma asystentami w Sonapur w Indiach: 32-letniemu umierającemu mężczyźnie wszczepił świńskie serce, płuca i nerki. Chory zmarł po tygodniu w wyniku infekcji, a Baruah został oskarżony o nieetyczne postępowanie. Trafił na 40 dni do więzienia.

W drugiej dekadzie tego wieku naukowcy opracowali zaawansowane techniki inżynierii genetycznej. Nagrodzona Noblem metoda CRISPR/Cas pozwalająca precyzyjnie edytować poszczególne geny stworzyła nowe perspektywy dla ksenotransplantacji. Możliwe stało się hodowanie zwierząt zmodyfikowanych genetycznie, czyli takich, u których „wyłączano” geny, będące „przepisami” na związki wywołujące reakcję odrzuceniową organizmu człowieka. Wśród nich jest np. gen zawierający skrypt enzymu produkującego cukier alpha-gal. − Antygen alpha-gal to czynnik powodujący, że organizm człowieka rozpoznaje obcy narząd i następuje nadostre odrzucanie. Nadostre, czyli szybkie, gwałtowne i bardzo skuteczne. Narząd jest odrzucony natychmiast – tłumaczy prof. Nazarewski. Nerki odzwierzęce, u których gen ten jest nieaktywny, mają szanse pozostać niewidoczne dla organizmu biorcy, a przeszczep się przyjąć.

Wyścig o nerkę

Z rozwoju inżynierii genetycznej korzystają dwa amerykańskie ośrodki: NYU Langone Health i Comprehensive Transplant Institute Uniwersytetu Alabamy. Od półtora roku ich zespoły pracują nad procedurą przeszczepienia człowiekowi nerki genetycznie zmodyfikowanej świni. Zwierzęta dostarcza im ta sama firma – Revivicor − specjalizująca się w hodowli zwierząt GMO na potrzeby ksenotransplantacji. To jedna z zaledwie dwóch tego rodzaju spółek bioinżynieryjnych na świecie (druga to eGenesis).

W porównaniu z ryzykownymi próbami dr. Hardy’ego i dr. Griffitha obecne badania nad ksenoprzeszczepem nerki są bardzo ostrożne. Przede wszystkim nie biorą w nich udział żywi pacjenci, znajdujący się w krytycznym stanie, którzy nie mają właściwie żadnego wyboru. Za zgodą rodzin naukowcy korzystają z ciał osób ze stwierdzoną śmiercią mózgu, u których oddychanie i krwiobieg podtrzymywane są z pomocą urządzeń zewnętrznych. Badacze nie spieszą się – w latach 2021 i 2022 stopniowo wydłużano czas pracy świńskich nerek przeszczepianych martwym biorcom. W pierwszej próbie działały zaledwie 54 godziny. W połowie sierpnia tego roku zespół dr. Roberta Montgomery’ego z NYU Langone Health ogłosił, że nerka świni zmarłego funkcjonowała przez 32 dni po transplantacji. W przeszczepionym narządzie „wyłączono” tylko jeden gen – właśnie zawiadujący produkcją cukru alpha-gal. Doktor Montgomery (który sam jest po przeszczepieniu serca) ogłosił, że test zostanie przedłużony o kolejny miesiąc.

Niemal w tym samym czasie zespół dr. Jayme Locke z Comprehensive Transplant Institute Uniwersytetu Alabamy opublikował wyniki badania przeprowadzonego w lutym tego roku. Zmarłemu 52-latkowi, którego ciało darowała naukowcom rodzina, usunięto obie nerki i zastąpiono je organami genetycznie zmodyfikowanej świni (narządy te, w których edytowano tym razem 10 genów, mają swój zastrzeżony znak towarowy: UKidney™). Próba trwała siedem dni. Przez ten czas nerki działały normalnie, stabilizując stężenie kreatyniny w organizmie biorcy. Przeprowadzane w trakcie biopsje nie wykryły żadnych śladów uszkodzeń przeszczepionych narządów. Co istotne, naukowcy ogłosili, że komórki świni nie dostały się do krwiobiegu człowieka. − Nasz następny krok to współpraca z amerykańską Agencją Żywności i Leków (FDA) nad uzyskaniem zgody na przejście do pierwszej fazy testów klinicznych z udziałem żywych pacjentów – wyjaśnia mi w e-mailu dr Locke. – Wierzymy, że jesteśmy na to gotowi. Mamy nadzieję, że pierwszą próbę będziemy mogli podjąć w ciągu najbliższych 12 miesięcy – dodaje naukowczyni.

Świnie, nie małpy

Dlaczego medycy zdecydowali się ostatecznie pracować z narządami świń, a nie małp? Przyczyn jest sporo. Świnie żyją do 30 lat (więc ich organy nie „zużyją się” szybko), umiemy je hodować, prędko rosną, mają dużo potomstwa, a ich genom został poznany lepiej niż genom małp naczelnych. Co więcej, wielkość narządów dorosłej świni odpowiada wielkości narządów dorosłego człowieka. Dotyczy to zwłaszcza serca; serce naczelnych jest mniejsze i nie nadaje się do przeszczepienia u dorosłego biorcy.

Jednak korzystanie z organów świń budzi wiele wątpliwości. − FDA i stowarzyszenia etyczne rozważające regulacje zastanawiają się: czym właściwie jest taki narząd? Rodzajem produktu medycznego? – mówi Jakub Zawiła-Niedźwiecki z Centrum Bioetyki i Bioprawa Wydziału Filozofii UW. − W przypadku przeszczepu serca z 2022 r. produkt w pewnym sensie okazał się wadliwy, bo narząd był zakażony świńskim cytomegalowirusem, co mogło się przyczynić do śmierci pacjenta. Pozostaje pytanie: kto ma wziąć na siebie odpowiedzialność? Firma, która dostarczyła zwierzę? – zastanawia się etyk.

Inne wątpliwości związane z ksenotransplantacjami to potencjalnie naruszanie praw zwierząt, skazywanie ich na cierpienie z powodu modyfikacji genetycznych i trudne do określenia kryteria wyboru uczestników przyszłych eksperymentów. Do tego dochodzi jeszcze wykorzystywanie ciał zmarłych. − Już sama sprawa zgonu po śmierci mózgu może budzić w nas niepokój. To, że można być różowym i oddychać, a jednocześnie być martwym. Zawsze było dotąd wiadomo, kto żyje, a kto nie żyje. Tutaj ta ciągłość potocznych przekonań zostaje zerwana, jak już wielokrotnie bywało w historii medycyny – zauważa Jakub Zawiła-Niedźwiecki.

Jego zdaniem moment, kiedy zdecydujemy się przeprowadzić eksperyment na żywym człowieku, będzie obarczony największym ryzykiem etycznym. – David Bennett, biorca serca świni z 2022 r., nie kwalifikował się do przeszczepu ludzkiego serca, bo w przeszłości nie przestrzegał zaleceń lekarskich. Wielu etyków przeciwstawia się stosowaniu takiego kryterium. To nie powinien być powód dyskwalifikujący do otrzymania ludzkiego serca – przekonuje Zawiła-Niedźwiecki. − Choć w 2022 r. pacjent zgodził się na przeszczep odzwierzęcy, to wiemy z doniesień, że do końca się dopytywał, czy jednak nie mógłby dostać ludzkiego serca.

Nie ma innej drogi

Wizja życia z narządem zwierzęcia może budzić opór, a przynajmniej niepewność. To pomysł daleki od obrazu człowieka, do którego jesteśmy przyzwyczajeni. – Na myśl o przeszczepach odzwierzęcych możemy czuć odrazę − przyznaje Zawiła-Niedźwiecki. − Jednak trudno znaleźć uzasadnienie dlaczego. Może to kwestia tego, że podobnych praktyk dotychczas nie było?

Aby zmniejszyć niepewność, naukowcy zajmujący się ksenoprzeszczepami zachęcają do dyskusji. Bo wszystko wskazuje, że takie operacje, wciąż brzmiące fantastycznie, mogą w przyszłości wejść na stałe do arsenału medycyny. − Na pewno jest to słuszna droga. Zdaję sobie sprawę, że może budzić wątpliwości natury etycznej, ale nie mamy innego wyjścia – mówi prof. Nazarewski. – W przeciwnym razie pacjenci będą umierać. Nie jesteśmy w stanie zaproponować im innych rozwiązań. Trzeba jednak zachować akademicki spokój, bo miną jeszcze lata, zanim ksenotransplantacja będzie taką samą rutynową ścieżką postępowania, jaką obecnie jest przeszczepienie ludzkiej nerki, serca czy jakiegokolwiek innego narządu unaczynionego – dodaje lekarz. ©Ⓟ