Antybiotyki są jak ubrania z sieciówek: standardowa rozmiarówka, w którą wejdzie większość ludzi. Z kolei leki na wirusy bywają nawet jak krawiectwo haute couture: pod wymiar i dla wyjątkowego klienta.
Reakcje organizmu na zakażenie wirusowe można w niektórych przypadkach porównać do sytuacji, w której wpuszcza się pięciolatka do kuchni, żeby posprzątał. Może i coś umyje, ale przy okazji stłucze najlepszy serwis – mówi prof. Anna Piekarska, szefowa Katedry Chorób Zakaźnych w Klinice Chorób Zakaźnych i Hepatologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, która od początku pandemii zajmuje się pacjentami z COVID-19. O co chodzi? O to, że u części chorych najgorsze szkody paradoksalnie wyrządza nie wirus, lecz nasz własny organizm, kiedy chce ograniczyć zakażenie. – Dlatego największe niebezpieczeństwo pojawia się zazwyczaj w drugim tygodniu choroby – dodaje lekarka. To moment, kiedy zaczyna się drugi etap choroby. Wirusa może już wtedy nie być w organizmie, ale nasz układ immunologiczny sieje spustoszenie. – Reakcja organizmu jest nadmierna, często nieadekwatna – opisuje prof. Piekarska. Pojawia się wówczas kaskada groźnych objawów, takich jak niewydolność oddechowa, a stan zapalny w płucach się nasila. Leki przeciwwirusowe już nie działają. Można hamować tę burzę immunologiczną odpowiednimi preparatami lub stosować tylko leczenie objawowe – sięgnąć po tlenoterapię i respirator.
Leki, które mogą okazać się skuteczne, muszą być podawane wtedy, kiedy pacjent ma jeszcze wirusa w sobie. Ale jak mówią nasi rozmówcy, nie jest to takie proste. Bo COVID-19 atakuje podstępnie, nie dając przez pierwsze kilka dni (zwykle około trzech) objawów. Mimo to nie tylko zakażamy, lecz także już chorujemy. Część pacjentów (20 proc.) jak już choruje, to ostro. Kto i dlaczego przechodzi koronawirusa najciężej? Tego nadal nie wiadomo. Z zebranych doświadczeń wynika, że osoby z chorobami współistniejącymi radzą sobie gorzej. Dlaczego? – Nie wiemy, nikomu nie udało się tego sprawdzić. Cukrzyca i nadciśnienie wpływają na cięższy przebieg COVID-19, ale są inne choroby metaboliczne oraz układu krążenia i oddechowego, które nie pogarszają rokowania chorych – mówi prof. Robert Flisiak, szef Polskiego Towarzystwa Epidemiologów i Lekarzy Chorób Zakaźnych. Inni wskazują też na indywidualną charakterystykę danego pacjenta określoną m.in. przez genetykę.
Jesteś lekiem na całe zło
Poważnych kandydatów na pandemiczne panaceum pojawiło się kilku. Początkowo największe nadzieje wzbudziła chlorochina – lek używany od lat w leczeniu malarii, reumatoidalnego zapalenia stawów czy tocznia. Jest tani i nie powoduje poważnych skutków ubocznych. Głośno zrobiło się o nim za sprawą prezydenta USA Donalda Trumpa i przywódcy Brazylii Jaira Bolsonaro, którzy publicznie przekonywali o skuteczności preparatu. W Polsce chlorochina ostatecznie zeszła z boiska po cichu pod koniec października. Firma, która wytwarza ten lek w naszym kraju, poprosiła Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych o usunięcie wskazania terapeutycznego dla produktu arechin: „leczenie wspomagające w zakażeniach koronawirusami typu beta, takimi jak SARS-CoV, MERS-CoV i SARS-CoV-2 w warunkach szpitalnych”. Choć Europejska Agencja Leków (European Medicines Agency – EMA) nadal twierdzi, że środek może pomagać w leczeniu, to zniknął on na dobre z rekomendacji, które co jakiś czas publikuje Polskie Towarzystwo Epidemiologów i Lekarzy Chorób Zakaźnych. Uznano, że nie wykazuje skuteczności.
Polski producent leku, kiedy rejestrował go w marcu, powoływał się na badania prowadzone w Chinach. „U zakażonych pacjentów, którzy otrzymywali chlorochinę, gorączka była niższa, czynność płuc szybciej wracała do normy, a eliminacja wirusa z organizmu przebiegała szybciej. W obrazach tomograficznych płuc obserwowane zmiany były łagodniejsze, a powrót pacjentów do zdrowia szybszy. Skuteczność działania chlorochiny została potwierdzona w czasie wybuchu epidemii przez naukowców z Chin i Korei” ‒ informowała DGP firma farmaceutyczna w połowie marca. Pod koniec października przyznała, że późniejsze badania nie potwierdziły skuteczności preparatu.
Zanim chlorochina wypadła z gry, zdążyła stać się bohaterem jednego z większych ostatnio skandali naukowych z prestiżowym pismem „The Lancet” w roli czarnego charakteru. 22 maja opublikowano tam wyniki dużego badania, które nie tylko stwierdzało, że lek wykazuje brak efektywności w leczeniu koronawirusa, lecz wręcz ostrzegało, że zwiększa śmiertelność. Zaraz potem „The Lancet” wycofał surowy werdykt. Po liście sygnowanym przez dziesiątki naukowców z całego świata, mających wątpliwości co do wyników badania (nie zgadzały się choćby statystyki śmiertelności z oficjalnymi liczbami podawanymi przez państwa), pismo poprosiło autorów o zewnętrzny audyt danych. Ci zamiast to zrobić, po prostu wycofali publikację.
Podejrzenia wzbudziło m.in to, że dane zbierała nieznana szerzej firma analityczna z Chicago Surgisphere. Miała ona dostarczyć informacji o leczeniu ok. 90 tys. chorych na COVID-19. Brytyjskie media wyśledziły jednak, że założyciel firmy jest jednym ze współautorów spornego artykułu. A szpitale, od których rzekomo zbierała dane Surgisphere, o żadnej współpracy z nią nie słyszały. Wyszło też na jaw, że firma nie zatrudnia analityków z doświadczeniem, lecz np. pisarza science fiction i modelkę erotyczną.
Blamaż wzbudził nadzieję, że może niedługo powstaną wiarygodne badania udowadniające skuteczność chlorochiny. Badania faktycznie się pojawiły, ale ich wnioski były odwrotne do oczekiwań. Najpierw wyniki swoich obserwacji opublikowali naukowcy zza kanału La Manche (badanie nazywało się „Recovery”), a następnie Światowa Organizacja Zdrowia („Solidarity”). Oba wbiły gwóźdź do trumny leku promowanego przez Trumpa i Bolsonaro.
Chory choremu nierówny
Z badaniem WHO wiąże się inna zagadka, tym razem dotycząca remdesiwiru – kolejnego leku, na który liczono w walce z pandemią. Organizacja we wnioskach ze swoich testów ogłosiła, że środek nie jest skuteczny, po czym kilka dni później (na początku lipca) amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration – FDA) zezwoliła na wykorzystanie go na wyjątkowych zasadach. Działo się to w apogeum walki Donalda Trumpa o reelekcję, parę miesięcy po tym, jak Amerykanie ogłosili zamiar opuszczenia WHO. Stąd pojawiło się podejrzenie, że sprawa ma polityczne tło.
FDA zapewniała jednak, że podejmuje decyzje „w drodze wewnętrznej dyskusji w oparciu o najlepsze dostępne dane naukowe” oraz że leki „muszą przejść rygorystyczną ocenę pod kątem bezpieczeństwa, jakości i skuteczności”, zanim zostaną dopuszczone do użytku w Stanach Zjednoczonych. Pod koniec października agencja ostatecznie zatwierdziła remdesiwir do leczenia zakażeń koronawirusem. Jej odpowiednik po naszej stronie Atlantyku – Europejska Agencja Leków – zatrzymał się na etapie zezwolenia warunkowego i zwrócił się do producenta (amerykańskiej firmy Gilead) o dodatkowe informacje.
Remdesiwir to sprytny lek – „podszywa się” pod jedną z czterech liter w kodzie genetycznym wirusa. W efekcie hamuje działanie enzymu, który ten kod powiela, kiedy już SARS-CoV-2 wedrze się do naszych komórek. Przypomina to sytuację na linii produkcyjnej, kiedy kontrola jakości orientuje się, że produkt nie spełnia wszystkich wymagań. Wtedy wciska wielki, czerwony guzik „stop” – i cała maszyneria staje. Najważniejsze jednak, że już nie rusza z powrotem, bo enzym jest unieruchomiony jak drukarka, w której zaciął się papier.
Badanie WHO „Solidarity” przeprowadzono na grupie 11,2 tys. pacjentów w 405 szpitalach i 30 krajach. Porównywano w nim przebieg COVID-19 u chorych otrzymujących różne leki – w tym remdesiwir i chlorochinę – do tych, którym zapewniono leczenie „standardowe” (co później będzie budzić wątpliwości, bo – jak mówią nasi rozmówcy – standardy mogą różnić się w zależności od kraju). Autorzy badania nie mieli wątpliwości: terapia remdesiwirem wykazała niewielki albo żaden wpływ na hospitalizowanych z powodu COVID-19. Lek nie zwiększał śmiertelności, ale nie przekładał się też na poprawę stanu pacjentów. Po opublikowaniu wyników WHO zaapelowała, żeby wstrzymać podawanie preparatu chorym.
Warto jednakże zauważyć, że rekomendacja organizacji („nie podawajcie”) jest warunkowa – to znaczy, że eksperci nie są pewni, na ile ryzyko związane ze stosowaniem leku jest większe niż potencjalne korzyści. WHO zaznacza też, że jej ocena może się zmienić, kiedy pojawią się nowe badania.
Jak to się stało, że remdesiwir nie wypadł z rekomendacji choćby Polskiego Towarzystwa Epidemiologów i Lekarzy Chorób Zakaźnych, podobnie jak arechin? A resort zdrowia czeka na kolejną partię niemal 100 tys. sztuk preparatu, które zamierza rozesłać do szpitali? Przyczyna jest prosta: jedno badanie nie jest równe innemu badaniu.
Jak tłumaczy dr Jacek Mrukowicz z Polskiego Instytutu Evidence Based Medicine w Krakowie, zarówno FDA, jak i EMA w swoich decyzjach odnośnie remdesiwiru kierowały się wynikami badania ACTT-1 (Adaptive COVID-19 Treatment Trial, czyli adaptacyjne badanie leczenia COVID-19). Między nim a badaniem „Solidarity” zachodziła jedna, podstawowa różnica. – W tym pierwszym wyodrębniono podgrupę pacjentów, u których rozwój choroby wymaga już leczenia tlenem w sposób konwencjonalny lub bardziej zaawansowany, ale jeszcze nie intubacji i leczenia respiratorem. Wydaje się, że właśnie tym pacjentom remdesiwir pomaga najbardziej – tłumaczy ekspert. Tymczasem w badaniu „Solidarity” „rozmyli się” oni w grupie ciężko chorych, którym podawanie preparatu już nie przynosi efektów. Wniosek brzmiał zatem: efektów terapeutycznych nie widać. – A to była kwestia wyłapania tych ludzi w momencie, kiedy lek jeszcze może im pomóc – wyjaśnia dr Mrukowicz.
Z „Solidarity” było więcej problemów. Jak już wspomnieliśmy, wątpliwości budziło to, czy na pewno „standardowe leczenie” wyglądało dokładnie tak samo w różnych krajach. Do tego doszły obawy, czy wszędzie był podobny dostęp do aparatury medycznej – mogło się bowiem zdarzyć, że w gorzej wyposażonych placówkach (albo mocno obciążonych chorymi na COVID-19) pacjenci nie otrzymywali na czas tlenoterapii lub nie było wolnego respiratora.
Mrukowicz broni jednak badania „Solidarity”, wskazując, że było dobrze zaplanowane i odbywało się w nowej formule zwanej „badaniem adaptacyjnym”. – To znaczy, że mieliśmy jedną grupę kontrolną (to właśnie ci pacjenci, którym zapewniono „standardowe leczenie” – red.) i porównywaliśmy ją z kilkoma innymi grupami otrzymującymi różne leki w ramach tej samej platformy badawczej – mówi ekspert. Taka formuła pozwala też na olbrzymie oszczędności, bo zamiast kilku badań (osobno dla leku A, osobno dla leku B itd.) przeprowadza się jedno. – To naprawdę ogromna zdobycz badań klinicznych. Każdemu specjaliście życzę, żeby chociaż raz w życiu mógł dobrze zaplanować takie badanie i opublikować w prestiżowym czasopiśmie – chwali dr Mrukowicz.
Podawać, nie podawać?
Wciąż brakuje więc jednoznacznych dowodów na to, że lek przynosi pożądane efekty. – Może działa, może nie. Musimy poczekać na więcej badań – mówi prof. Krzysztof Pyrć, wirusolog z Uniwersytetu Jagiellońskiego. – Spór idzie o to, w którym momencie choroby ten lek podawać i jak duża jest korzyść, którą można dzięki niemu uzyskać – dodaje dr Mrukowicz.
Wielu zakaźników z pierwszej linii walki z koronawirusem ma mniej wątpliwości. – Wszyscy go rekomendują oprócz WHO. To absurd – mówi prof. Robert Flisiak. Powołuje się nie tylko na praktykę kliniczną, lecz także wyniki badań, które doprowadziły do rejestracji leku, rekomendacje Amerykańskiego Towarzystwa Chorób Zakaźnych (IDSA), FDA, a także wyniki polskiego badania SARSTer, którego jest koordynatorem.
Porównywano w nim leczenie remdesiwirem z terapią opartą na innym leku przeciwwirusowym, lopinawirze połączonym z rytonawirem. Odsetki chorych, u których następowała poprawa, były o 15 proc. i 10 proc. lepsze po leczeniu remdesiwirem, biorąc pod uwagę stan pacjentów w 21. i 28. dniu leczenia. Oznaczało to w praktyce o tydzień szybszy powrót chorych do zdrowia. Badanie wprawdzie nie jest kontrolowane poprzez randomizację, ale jest wynikiem obserwacji w warunkach praktyki klinicznej (innymi słowy: jego celem nie jest ostateczna ocena skuteczności leczenia).
Skutki uboczne remdesiwiru? Zdaniem prof. Flisiaka są niewielkie. Może wystąpić wzrost aktywności aminotransferaz, co wskazuje na uszkodzenie wątroby. Ale to się zdarza u 15 proc. chorych, jak twierdzi producent. W praktyce klinicznej prof. Flisiak ocenia to raczej na 10 proc. – Co najważniejsze, nie prowadzi to do trwałych następstw – przekonuje zakaźnik.
Kluczowy w przypadku remdesiwiru jest etap choroby, na którym podaje się go pacjentom. Jak mówi nam jeden z frontowych lekarzy walczących z wirusem od początku pandemii, „osobom pod respiratorem żaden remdesiwir ani osocze nie pomogą”. Preparat, jako lek przeciwwirusowy, pomaga bowiem tylko wtedy, kiedy wirus jeszcze jest w organizmie. Do niewydolności oddechowej dochodzi później. To fenomen, który lekarze zaobserwowali już wiosną: chociaż w próbkach pobranych od pacjentów wykrywano coraz mniej wirusa, ich stan się pogarszał.
Badania szybko wykazały, że u części chorych dochodzi do nadmiernej reakcji układu odpornościowego. Dlatego finalne etapy leczenia obejmują leki, które mają tę „nadreakcję” wygasić i uspokoić, zanim zacznie powodować spustoszenie w organizmie pacjenta. Nie są to więc leki przeciwwirusowe. Polskie Towarzystwo Epidemiologów i Lekarzy Chorób Zakaźnych rekomenduje trzy: tocilizumab, deksametazon oraz metylprednizolon.
Wątpliwości się mnożą
Od pewnego czasu w mediach słychać apele, by ozdrowieńcy oddawali krew na osocze. Polska firma Biomed ogłosiła nawet, że wyprodukowała z niego pierwszy na świecie lek na COVID-19. W rzeczywistości to dopiero kandydat na kandydata na lek. Szybkie ogłoszenie sukcesu przełożyło się jednak na skok notowań Biomedu na giełdzie, co wywołało z kolei zarzuty, że firma wprowadza w błąd inwestorów.
Również w tym przypadku naukowcy odmawiają jednoznacznej odpowiedzi, czy lek Biomedu przynosi oczekiwane efekty. Profesor Robert Flisiak zaznacza, że w badaniu SARSTer nie potwierdzono skuteczności osocza w postaci, w jakiej jest ono obecnie dostępne. – Nie miało większego wpływu na przebieg choroby. W kilku innych pracach też nie ma udowodnionej skuteczności – mówi prof. Flisiak. Z badania opublikowanego przez „The British Medical Journal” wynika, że osocze nie przekłada się na zmniejszenie śmiertelności ani nie redukuje ostrych objawów choroby. Jednak zdaniem prof. Flisiaka nie można wykluczać powodzenia preparatów na bazie osocza ozdrowieńców, zawierającego znacznie większe, bardziej skoncentrowane ilości przeciwciał przeciw SARS-CoV-2.
W sierpniu amerykańska FDA dopuściła awaryjne stosowanie tej terapii w USA dla hospitalizowanych z powodu COVID-19. Wskazania mówią jednak o tym, żeby nie traktować jej jako standardowego leczenia.
Profesor Anna Piekarska dodaje, że apele o osocze dla osób w najcięższym stadium choroby są bezcelowe. Jeżeli w ogóle miałoby pomóc, to – jak w przypadku remdesiwiru – tylko w pierwszej fazie COVID-19. Mimo to wszyscy nasi rozmówcy podkreślają, że osocze warto oddać. Bo jeśli się okaże, że lek jednak działa, przyda się do produkcji preparatu na większą skalę.
AAAA szybko wyleczę
Wszystko też wskazuje na nieprawdziwość hipotezy o tym, że masowość szczepień przeciwgruźliczych BCG wpłynęła na łagodniejszy przebieg pandemii w Europie Środkowej. O ile pierwsza fala dotknęła nasz region lżej niż kraje zachodnie, o tyle druga uderzyła z pełną mocą. W międzyczasie również badania wykluczyły zbawienny wpływ szczepionki na gruźlicę.
Profesor Pyrć uważa, że takie „cudowne” odkrycia mogą tylko przynieść szkody. Oto jedna z ostatnich historii: pediatra z Przemyśla ogłosił, że wyleczył co najmniej setkę pacjentów swoją eksperymentalną metodą, stosując jeden z leków na grypę. Jak zapewniał na swojej stronie internetowej, można nim ustabilizować 99 proc. ciężkich przypadków COVID-19, a dzięki temu zmniejszyć obciążenie szpitali. Po tych doniesieniach lek zaczął znikać z aptek. – Nie ma żadnych badań na ten temat – ucina prof. Pyrć. I ostrzega przed stosowaniem takich „cudów” na własną rękę.
Problem ze znalezieniem skutecznego leku na SARS-CoV-2 jest taki sam, jak w przypadku środków zwalczających infekcje innymi wirusami: preparat musi być skrojony na miarę, pod konkretny patogen lub ich rodzinę. O ile antybiotyki mają tę zaletę, że za pomocą jednego przedstawiciela tej klasy związków jesteśmy w stanie ustrzelić kilku różnych wrogów (w tym wypadku bakterii), o tyle z lekami przeciwwirusowymi co do zasady tego komfortu już nie ma. Posługując się analogią ze świata mody – antybiotyki są jak ubrania z sieciówek: standardowa rozmiarówka, w którą wejdzie większość ludzi. Leki na wirusy to już krawiectwo typu bespoke (na zamówienie), a nawet haute couture: pod wymiar i dla wyjątkowego klienta.
Jak podkreśla prof. Anna Piekarska, jest kilka skutecznych leków na choroby wirusowe. – Przykładem jest terapia przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C. Albo leczenie przeciwwirusowe grypy – tylko znów trzeba je zastosować w jednym konkretnym okienku chorobowym. Lek jest skuteczny, jeśli zostanie podany choremu w 48 godzin od wystąpienia pierwszych objawów – mówi szefowa Katedry Chorób Zakaźnych UM w Łodzi.
W badaniach klinicznych znajduje się inna potencjalna broń przeciw SARS-CoV-2 – m.in. lek, który początkowo pomyślano jako środek na grypę. W grę wchodzą również bardziej egzotyczne pomysły, jak np. wstrzykiwanie pacjentom sztucznych wersji receptora ACE2, dzięki któremu wirus przedostaje się do naszych komórek. Podstawową linią obrony w walce z wirusami pozostają jednak szczepienia.
Jak mówi nam jeden z frontowych lekarzy walczących z wirusem od początku pandemii, „osobom pod respiratorem żaden remdesiwir ani osocze nie pomogą”. Preparat, jako lek przeciwwirusowy, pomaga bowiem tylko wtedy, kiedy wirus jeszcze jest w organizmie