Po fatalnym roku wreszcie widać światło w tunelu. W tym tygodniu akcję szczepień na COVID-19 rozpoczęli Brytyjczycy. Lada moment dołączą do nich Amerykanie, a potem my. Ważne: to szczepionki genetyczne – w nowej technologii, po której wiele sobie obiecujemy.
Pierwszą osobą zaszczepioną przeciw koronawirusowi na świecie została Margaret Keenan, 90-letnia pacjentka Szpitala Uniwersyteckiego w Coventry. Pacjentem numer dwa był 81-latek, niejaki William Shakespeare. Brytyjczycy chcą najpierw szczepić osoby najstarsze, powyżej 80. roku życia, oraz pensjonariuszy domów opieki nad seniorami. Przez wzgląd na trudności logistyczne na razie operacja ograniczona jest do ok. 50 szpitali w całej Wielkiej Brytanii.
Keenan w przyszłym tygodniu kończy 91 lat. – To najlepszy prezent na urodziny, jaki mogłabym sobie wyobrazić – skomentowała zastrzyk w rękę kobieta. – Wreszcie mogę mieć nadzieję, że niebawem pobędę trochę z rodziną i przyjaciółmi, bo ostatni rok spędziłam w większości samotnie. To wielki zaszczyt być pierwszą osobą na świecie, która szczepi się na COVID-19 – dodała. Fotografowie unieśmiertelnili ją w szlafroku i koszulce z pingwinem oraz napisem „Wesołych Świąt”.
Kiedy wyjeżdżała na wózku z gabinetu zabiegowego, pracownicy szpitala bili jej brawo.
„Dla Maggie to było jedno, krótkie ukłucie – ale wielki krok dla ludzkości” – napisał „Washington Post”. I nie ma w tym ani odrobiony przesady, ponieważ Keenan jest także pierwszą osobą na świecie, której podano preparat zupełnie nowej klasy – szczepionkę genetyczną, działającą na zupełnie innej zasadzie niż większość dotychczas nam znanych preparatów. Jeśli potwierdzi (a właściwie potwierdzą, bo zarówno szczepionka firm Pfizer i BioNTech, jak i Moderny oraz CureVacu oparte są na tej technologii) swoją skuteczność w szczepieniach powszechnych, to będzie to absolutny przełom.

Zrób to sam

Celem każdej szczepionki jest nauczenie organizmu rozpoznawania wroga. Kluczowe jest jednak, żeby zrobić to w kontrolowanych warunkach, bez wywoływania zakażenia. Dlatego „zwykłe” preparaty wykorzystują osłabione albo martwe wersje wirusów, bezpieczniejsze niż „oryginalny” patogen. Dla celów demonstracyjnych to wystarczy – kiedy pojawi się prawdziwe zagrożenie, organizm będzie już przygotowany.
Kiedy z Chin zaczęły docierać niepokojące doniesienia, że pojawiły się tam przypadki dziwnego zapalenia płuc, naukowcy pracujący z mRNA dostrzegli olbrzymią szansę. Na początku 2020 r. terapie oparte na tej technologii były bowiem wciąż tylko atrakcyjną obietnicą
Nigdzie nie jest jednak powiedziane, że do uzyskania odporności potrzebny jest cały wirus. Nasze ciało i tak identyfikuje nieproszonych gości po wybranych elementach – trochę jak składający zeznania, kiedy mówi, że sprawca z pewnością miał długą brodę albo niesprawną rękę. Dlatego teoretycznie wystarczy nauczyć nasz organizm wykrywania tej jednej, najbardziej charakterystycznej cechy wirusa. Szczepionki genetyczne mają działać właśnie na tej zasadzie. Mają też niezwykle oryginalny mechanizm – w pewnym sensie jest to metoda „zrób to sam”. Szczepionki genetyczne bowiem nie pokazują organizmowi, jakiego charakterystycznego elementu wroga ma szukać, ale dają mu przepis, jak ten element samodzielnie wyprodukować. I w konsekwencji nauczyć się go rozpoznawać.
Jak zmusić ciało do produkcji kompletnie obcego białka (w przypadku SARS-CoV-2 jest to tzw. białko S, które większość z nas kojarzy bardziej jako charakterystyczne wypustki na powierzchni wirusa widoczne na każdym obrazku)? Trzeba podać mu przepis na jego produkcję w języku, który nasza komórkowa maszyneria jest w stanie zrozumieć. I trzeba to zrobić tak sprytnie, żeby wiadomość z instrukcją nie została przechwycona przez nasz układ odpornościowy przedwcześnie.
Tym językiem jest mRNA. I może stać się katalizatorem nie tylko dla produkcji nowych szczepionek, lecz przede wszystkim leków.

Posłaniec przyszłości

W największym skrócie ten rodzaj kwasu rybonukleinowego to klucz do fabryk białek skrytych we wnętrzu każdej naszej komórki. Jeśli udałoby się nam je zhakować, to moglibyśmy zmusić ten aparat do produkcji jakiejkolwiek proteiny.
Ktoś mógłby zapytać: dlaczego nie mówimy po prostu o RNA? I czy instrukcje do produkcji białek nie są przypadkiem zapisane w DNA? Oczywiście, ale cały proces od instrukcji do produkcji jest bardziej skomplikowany. DNA jest skryte w jądrze komórkowym; można je potraktować jako archiwum. Przepis na białko trzeba najpierw przepisać w archiwum na osobną „karteczkę” i dostarczyć do fabryki – tym właśnie zajmuje się mRNA. Zresztą literka „m” pochodzi nawet od angielskiego słowa „messenger”, czyli „posłaniec”.
Teraz jest jasne, dlaczego akurat mRNA jest idealnym kandydatem na wdrożenie opisanej wyżej strategii – bo jest to informacja, na której komórkowy kompleks produkcyjny może pracować od razu. Z DNA nie byłoby to już tak proste.
Jest i problem – mRNA ma trudny charakter we współpracy. Po pierwsze, wywołuje natychmiastową reakcję obronną ze strony organizmu. Nasze komórki doskonale wiedzą, skąd powinno pochodzić mRNA. Jeśli więc nieznana cząsteczka pojawia się z zewnątrz, to dla komórki może oznaczać tylko jedno: wirusa. Układ odpornościowy w takiej sytuacji reaguje więc automatycznie.
Po drugie, mRNA jest nietrwałe. Nie służy mu temperatura – to oczywiście rodzi problemy, jeśli idzie o przechowywanie i transport, o czym już w przypadku szczepionek genetycznych się przekonaliśmy (preparat Pfizera i BioNTechu musi być przechowywany w temperaturze -70 st. C). Bardzo szybko ulega również rozpadowi wewnątrz komórek, zgodnie zresztą ze swoim oryginalnym przeznaczeniem – instrukcja produkcji jest bowiem fabryce potrzebna tylko przez jakiś czas, dopóki nie zostanie zaspokojona potrzeba na dane białko. Potem wdrażane jest kolejne zlecenie, na podstawie innego fragmentu mRNA.
Jakby tego było mało, mRNA w stanie surowym nie przeciśnie się również przez błonę komórkową – i jedno, i drugie jest naładowane ujemnie, więc się nawzajem odpychają. Do przekroczenia tej bariery potrzebna jest pomoc.
Powyższe trudności sprawiły, że przez wiele lat nie traktowano mRNA jako kandydata na szczepionkę czy lek. Aby zmienić to nastawienie, trzeba było kolosalnego uporu jednej kobiety.

Nie, nie, nie!

Katalin Karikó zajmowała się RNA jeszcze jako młoda badaczka w swojej ojczyźnie, komunistycznych Węgrzech. Upadek systemu zastał ją jednak w Stanach Zjednoczonych, gdzie kontynuowała swoje badania. Kiedy w 1990 r. naukowcy z Uniwersytetu w Wisconsin donieśli, że udało im się zmusić za pomocą mRNA komórki myszy do produkcji białka, Karikó tylko utwierdziła się w przekonaniu, że jest to obiecująca technologia. Zaczęła więc składać wnioski o granty, żeby zdobyć fundusze na własne badania i… zaczęła odbijać się od ściany.
– Pracowałam co noc: grant, grant, grant. A odpowiedzi brzmiały ciągle: nie, nie, nie – wspominała kilka miesięcy temu w rozmowie z portalem Stat. Wiele lat bezowocnych starań o środki na badania w którymś momencie pogrzebało nawet szanse badaczki na posadę profesorską. – W takiej sytuacji ludzie zazwyczaj po prostu mówią „do widzenia” i odchodzą – opowiadała.
Najważniejszym powodem odrzucania przez recenzentów wniosków grantowych był wspomniany już fakt, że obce mRNA natychmiast wywołuje silną reakcję obronną ze strony organizmu. Karikó jednak się nie poddała i z uporem maniaka starała się dowieść swego. W 2005 r. wspólnie z kolegą – Drew Weissmanem – pokazała, jak obejść ten problem.
Informacje w kodzie genetycznym (czyli zarówno w DNA, jak i RNA) są zapisywane pod postacią czterech liter – cząsteczek zwanych nukleozydami. Karikó i Weissman pokazali, że jeśli jedną z tych liter (urydynę) podmienić na naturalnie występujący wariant (pseudourydynę), to układ odpornościowy daje się oszukać, a mRNA dalej można wykorzystać do hakowania fabryk białek. – To był moment dużego „wow”. Od razu poczułam, że wpadliśmy na coś bardzo, bardzo ważnego – wspominała niedawno Karikó na łamach brytyjskiego dziennika „The Daily Telegraph”.
To był jednak dopiero początek drogi – wskazówka, że są na właściwym tropie. Karikó i Weissman chcieli dalej prowadzić swoje badania na drodze komercyjnej. Otrzymali nawet rządowy grant na rozwój małego biznesu, ale nie mogli nigdzie zdobyć prywatnego finansowania. Dzisiaj obydwoje są związani z BioNTechem – niemiecką firmą, której szczepionkę wdraża do produkcji i dystrybucji Pfizer i którą we wtorek o godz. 6.30 lokalnego czasu otrzymała Margaret Keenan.
Patent na opracowane wówczas przez Karikó i Weissmana rozwiązanie macierzysta uczelnia węgierskiej badaczki wkrótce sprzedała. Dzisiaj licencjonują go dwie firmy, które do niedawna jeszcze nie były światu szerzej znane – oprócz BioNTechu jest to także amerykańska Moderna.

Dobre pudełko to podstawa

Pod koniec ostatniej dekady to nie szczepionki znajdowały się w centrum zainteresowania osób chcących komercjalizować technologię opartą na mRNA, ale przede wszystkim leki (i faktycznie, jeśli spojrzeć na portfolio produktów Moderny, to większość stanowią tam właśnie terapie na choroby, a nie szczepionki, chociaż tych też jest kilka). Bardzo szybko jednak zajmujący się tym naukowcy zrozumieli, że czeka ich gigantyczna praca. Jak się bowiem okazało, podstawniki, które pozwalają na oszukanie mechanizmów obronnych, powodują, że urobek pod postacią wyprodukowanego białka nie jest tak duży jak w przypadku „oryginalnego”, niezmodyfikowanego mRNA. W komórkowych fabrykach wszystko bowiem pasuje do siebie jak w niemieckich samochodach, a modyfikacja jest jak dostawienie drzwi przez niezbyt zdolnego mechanika: nagle przestają się ładnie domykać.
To zmusiło naukowców do zejścia naprawdę głęboko w samo wnętrze komórkowej maszynerii. Rozpoczął się więc globalny wyścig o to, komu uda się zaprojektować mRNA, które będzie możliwie jak najbardziej wydajne przy produkcji białek. To jednak nie jest jedyny aspekt istotny przy opracowywaniu leków. Jeszcze ważniejszy jest sposób na dostarczenie danej cząsteczki do komórki, gdzie może zacząć czynić cuda. A to, jak już powiedzieliśmy, nie jest w przypadku mRNA takie łatwe.
Najprostszym rozwiązaniem okazało się otoczenie cząsteczki opakowaniem ze związków pochodzących z klasy lipidów (należą do niej m.in. tłuszcze). Co nie tylko chroni mRNA przed czynnikami zewnętrznymi, lecz także ułatwia mu wniknięcie do wnętrza komórki. Problem w tym, że wymyślone przez naukowców opakowania nie są rozkładane przez organizm. To może być kłopotliwe w przypadku leków, które bierze się przecież miesiącami albo latami – substancje te będą się odkładać w wątrobie z trudnymi do przewidzenia efektami ubocznymi. A nie trzeba chyba nikomu tłumaczyć, że fundamentalną zasadą projektowania leków jest to, żeby „opakowanie” nie było szkodliwe dla pacjenta.
Odkładanie się w wątrobie nie jest jednak problemem w przypadku szczepionek, które podaje się w dwóch dawkach. Dlatego kiedy z Chin zaczęły docierać niepokojące doniesienia, że pojawiły się tam przypadki dziwnego zapalenia płuc, naukowcy pracujący z mRNA dostrzegli w tym olbrzymią szansę. Na początku 2020 r. terapie oparte na tej technologii były bowiem wciąż tylko atrakcyjną obietnicą, choć kilka produktów trafiło już do badań klinicznych.

Pokaż, że nie żyjesz

Ta technologia pozwala bowiem niezwykle szybko przygotować szczepionki. Moderna na przykład chwaliła się, że opracowanie samej instrukcji produkcji białka S zajęło im dwa dni. Po 40 dniach gotowe flakoniki z preparatem – a więc ze wspomnianym już opakowaniem i roztworem, w którym są zawieszone – jechały do siedziby Narodowego Instytutu Badań nad Alergią i Chorobami Zakaźnymi (NIAID) w USA celem dalszej ewaluacji i rozpoczęcia badań klinicznych.
To znacząca przewaga nad innymi technologiami produkcji szczepionek, jak zabite wirusy, co dobitnie podkreślał w jednym z wywiadów Drew Weissman. – Powiedzmy, że chcesz zabitego wirusa. Najpierw trzeba wymyślić, jak go hodować, i to na dużą skalę. Potem trzeba go jakoś zabić, ale w taki sposób, żeby go za bardzo nie zniszczyć, aby wciąż wywoływał odpowiedź immunologiczną. A na końcu trzeba jeszcze udowodnić, że wirus jest zabity – tłumaczył naukowiec.
Szczepionki genetyczne pokazały, że nowe preparaty można projektować bardzo szybko. Należy jednak oddać sprawiedliwość naukowcom z Oksfordu, których szczepionkę komercjalizuje koncern AstraZeneca, że też nie zasypiali gruszek w popiele. Ich preparat oparty jest jednak na innym pomyśle – tutaj pacjenci otrzymują zmodyfikowanego wirusa wywołującego przeziębienie u małp, któremu „dostawiono” białko S koronawirusa.
Naukowcy zaangażowani w gigantyczny program finansowania i produkcji szczepionek przeciw koronawirusowi (amerykańska operacja „Warp Speed”) mówią dzisiaj, że takie podejście powinno stać się w przyszłości standardem i może pomóc nam w przygotowaniach do kolejnej pandemii.
Dla przykładu John Mascola, szef działu badań nad szczepionkami w NIAID, przekonywał niedawno na łamach magazynu „Wired”, że każda z pandemii, jakie dotknęły ludzkości przez ostatnich kilkaset lat, została wywołana przez wirusy z jednej z 20 rodzin, które zakażają ludzi. – Moglibyśmy więc kosztem 20 mln dol. na taką rodzinę opracować prototypowe szczepionki i przetestować je w ograniczonym zakresie. W ciągu paru lat taka operacja pochłonęłaby kilka miliardów dolarów, ale biorąc pod uwagę koszty pandemii, to wydaje się bardzo dobra inwestycja – mówił naukowiec.